环乙烯的制备操作流程图-尊龙官方网站

环乙烯的制备操作流程图？如果你对这个不了解，来看看！

铜/手性磷酸催化的消旋三级碳氢键的立体汇聚式不对称胺化反应,下面一起来看看本站小编x一mol资讯给大家精心整理的答案，希望对您有帮助

环乙烯的制备操作流程图1

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南方科技大学刘心元课题组nature catal.：铜/手性磷酸催化的消旋三级碳氢键的立体汇聚式不对称胺化反应

有机分子中碳氢键的直接对映选择性官能化反应，具有原子经济性和步骤简洁性等特性，成为构建碳手性中心的理想方法。近年来，过渡金属催化的碳氢键不对称反应得到了快速发展，代表性的策略主要包括过渡金属催化的碳氢键活化、金属卡宾/氮宾（nitrene，也作“乃春”）参与的协同碳氢键插入反应（图1a），以及利用攫氢/自由基快速捕获方法实现分步的碳氢键插入反应（图1b）。然而，目前发展的这些方法一般只适用于前手性碳氢键的不对称官能团化。针对普遍存在的外消旋的三级碳氢键，利用不对称催化实现其立体汇聚式不对称官能团化反应合成手性季碳化合物，目前仍缺少有效方法（图1c）。

图1. 过渡金属催化的碳氢键不对称官能化反应。图片来源：nat. catal.

南方科技大学刘心元（点击查看介绍）课题组设计并发展了基于铜/手性抗衡离子或阴离子配体的单电子转移催化体系，实现了一系列自由基参与的不对称催化反应（acc. chem. res., 2020, 53, 170; nat. chem., 2019, 11, 1158; nat. catal., 2020, 3, 401; j. am. chem. soc., 2020, doi: 10.1021/jacs.0c03130; chem, 2020, doi: 10.1016/j.chempr.2020.03.024）。近期，该课题组利用一价铜/手性磷酸（cpa）协同催化体系，成功实现了苄位/烯丙位c(sp3)-h分子内不对称胺化反应（angew. chem. int. ed., 2020, 59, 1129）（图2a）。在这些工作的基础上，为了解决金属催化的外消旋的三级碳氢键的立体汇聚式不对称官能团化挑战性课题，最近刘心元课题组发展了铜/手性磷酸作为单电子转移催化剂，利用消旋的酮类化合物与磺酰肼缩合,通过中间体i成功实现了消旋三级碳氢键的立体汇聚式不对称胺化反应，得到一系列二氢吡唑衍生物，然后通过多样性转化高效构建了1,3-二胺和双季碳环丙烷等手性骨架（图2b）。相关研究成果近日在nature catalysis 上在线发表。

图2. 铜/手性阴离子体系催化的不对称自由基化学。图片来源：nat. catal.

作者首先对反应条件进行了优化，并最终确定cucn (10 mol%) /手性磷酸(r)-c3 (15 mol%) 组成的协同催化体系，以(nh4)2co3 (5 mol%) 作为添加剂可以取得最好的反应结果。在最优反应条件下，作者考察了反应底物的普适性：对于芳基磺酰腙部分，苯环上不同电性取代基的底物都可以得到预期产物（1-19），其中产物14经单晶衍射测定手性中心的绝对构型为s（图3a）。对于酮底物的取代基，可以是芳基或者杂芳基（20-44），也可以是环己基（45）、叔丁基（46）以及金刚烷基（47）等烷基取代基（图3b），表明该反应具有广泛的底物适用范围。

图3. 底物适用范围考察。图片来源：nat. catal.

作者接下来对季碳手性中心的取代类型进行了重点考察。结果表明，虽然目前反应底物中三级c(sp3)-h的芳基是必需的，但是取代的苯基（48）或者噻吩等杂环取代基（49-50）都可以兼容。对于烷基链部分，该立体汇聚式胺化反应显示了很好的官能团耐受性，比如烷基（51-52）、酯基（53-54）、醚（55）、羟基（56）、氯代（57）、叠氮（58）以及烯基（59）取代底物均取得了很好的反应结果。考虑到手性螺环骨架不仅是众多天然产物和药物分子的核心结构，而且为不对称合成中手性催化剂的开发提供了平台，作者随后将该反应策略应用到了手性螺环骨架的构建，实现了一系列不同结构（[5,6]-和[5,7]-螺环）以及官能化（碳环、氧杂环、氮杂环和环己烯）手性螺环化合物的高效合成（图4a）。值得注意的是，利用两步“一锅法”直接从消旋的含有三级β-c(sp3)-h的烷基酮出发，同样可以顺利地得到预期产物（图4b）。此外，作者对两种方法都进行了放大量实验，实验结果与标准反应基本一致（图4c-d）。为了证明反应的实用性，作者对反应产物进行了多样性转化，可以合成一系列含有手性季碳中心的吡唑衍生物、手性1,3-二胺（图4e）以及手性双季碳环丙烷化合物（图4f）。

图4. 季碳手性中心的构建及产物的多样性转化。图片来源：nat. catal.

机理研究表明反应经历了自由基历程，并且作者利用实验证明反应中涉及1,5-氢迁移（haa）过程生成了前手性的三级烷基自由基物种。作者提出可能的反应机理如下：首先是cu(i)/cpa协同活化氧化剂产生高活性的自由基物种，接着攫取键能较弱的n-h键生成氮中心自由基，经分子内不可逆的1,5-氢迁移得到前手性的三级碳中心自由基物种，随后结合了氮亲核试剂的手性二价铜捕捉该烷基自由基物种，最终实现了外消旋的三级碳氢键的立体汇聚式不对称胺化反应（图5）。

图5. 机理研究和推测的反应机理。图片来源：nat. catal.

总结

刘心元课题组利用一价铜/手性磷酸协同催化体系，巧妙地通过分子内氢迁移的方式，将外消旋的三级碳氢键转化为前手性的三级烷基自由基中间体，然后以较慢的速度捕捉手性二价铜的氮亲核试剂，实现了外消旋三级碳氢键的高对映选择性立体汇聚式胺化反应。该反应也可以用两步“一锅法”的方式来实现，合成了一系列含有季碳手性中心的吡唑衍生物，并通过多样性转化高效构建了1,3-二胺和双季碳环丙烷等手性骨架。相关研究成果不仅丰富了铜/手性抗衡离子或阴离子配体的单电子转移催化体系在自由基不对称化学中的应用，而且为发展新的不对称催化模式实现三级碳氢键的立体汇聚式官能化反应提供了新思路。

该课题组所有研究项目都得到了国家自然科学基金委员会、教育部特聘专家、深圳市科创委、深圳市诺贝尔奖科学家实验室等项目的大力资助。

cu-catalysed intramolecular radical enantioconvergent tertiary β-c(sp3)–h amination of racemic ketones

chang-jiang yang, chi zhang, qiang-shuai gu, jia-heng fang, xiao-long su, liu ye, yan sun, yu tian, zhong-liang li, xin-yuan liu*

nat. catal., 2020, doi: 10.1038/s41929-020-0460-y

导师介绍

刘心元

https://www.x-mol.com/groups/liu_xinyuan

环乙烯的制备操作流程图2

含氯天然产物因其独特的生物活性受到有机合成化学家的关注，同时含氯甾体药物作为一类重要的合成甾体在临床上广泛应用，因此发展高效的合成策略实现含氯甾体分子的简洁、精准合成具有重要的研究意义。clionastatins a和b是意大利科学家fattorusso等于2004年在海洋穴居海绵cliona nigricans中分离出的一类多氯代甾体天然产物，具有良好的抗肿瘤细胞毒性（ic50 = 0.8-2.0 μg/ml）。它们是首例从自然界中分离出的多卤代甾体天然产物，且分子中氯原子不以常见的氯醇形式存在。由于分离得到的天然产物量较少（每个天然产物仅分离得到1 mg左右的样品），其化学结构仅通过核磁谱图确定；同时分离文献中未报道天然产物的单晶结构和核磁碳谱谱图，而仅是通过二维核磁谱图hsqc和hmbc完成了碳谱化学数据的指定，因此其报道的化学结构和碳谱数据的准确性需要进一步通过化学合成的手段鉴定。

中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室桂敬汉课题组致力于活性甾体和萜类天然产物的高效合成研究，以往研究发展了基于骨架可控性重组的仿生合成策略，实现了多个复杂甾体天然产物的高效合成（j. am. chem. soc. 2018, 140, 9413/2019, 141, 5021/2020, 142, 5007/2021, 143, 4886；angew. chem. int. ed. 2021, 60, 11222）。近日，该课题组报道了多氯代甾体天然产物clionastatins a和b的首次全合成与其结构的修正（j. am. chem. soc.2021，doi：10.1021/jacs.1c07511）。基于天然产物结构的分析，研究指出这类天然产物合成的难点在于：根据furst-plattner规则，即环己烯的双卤代反应倾向于给出双直立键产物，因此clionastatins中处于准平伏键c1和c2双氯原子的立体选择性引入颇具挑战；分子中存在非常独特、高度不饱和的3,5,8,16-四烯-7,15-双酮结构，易于发生b环的芳构化反应，因此，如何选择合适的时机引入b环的不饱和结构同时避免其发生芳构化反应较为重要；天然产物报道结构的不确定性增加了合成的难度。

研究从已知烯酮化合物出发，cbs还原和ireland-claisen重排反应实现了手性酰基自由基前体的制备，并将产生的c1手性立体化学转移至c5位；酰基自由基共轭加成反应和分子内heck反应构筑了天然产物核心的四环骨架结构，并将c5手性立体化学转移至c10位，得到了正确构型的c10季碳手性中心；亚磺酸内酯底物控制的烯烃双氯代反应引入了挑战性的c1和c2准平伏键双氯原子，脱氢反应消除c5手性中心，以16-17步反应完成了clionastatins a 和b的首次全合成。合成样品的noe谱图和clionastatin a的单晶结构均显示，天然产物的c/d环是顺式稠合的方式（即c14-h处于β构型），而不是文献报道的反式稠合的结构（即c14-h处于α构型），纠正了文献中错误报道的天然产物结构。整个合成过程中，科研人员使用了无痕立体化学传递（traceless stereochemical relay）的策略，即由cbs还原反应、ireland-claisen重排反应和分子内heck反应实现了c10位季碳手性中心的精准构建。该研究展示了汇聚式合成策略在复杂天然产物合成中的高效性，并体现了天然产物合成目前仍是复杂分子结构鉴定或修正的重要手段。

研究工作得到国家自然科学基金委员会和上海市科学技术委员会的资助。

多氯代甾体天然产物clionastatins a和b的首次全合成

来源：中国科学院上海有机化学研究所

环乙烯的制备操作流程图3

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1943年，德国科学家p. schlack用己内酰胺合成了尼龙-6，从此开创了尼龙产业工业化发展的征程，预计到2024年尼龙-6的全球产量将达到890万吨/年。己内酰胺是生产尼龙-6的重要原料，而环己酮肟是生产己内酰胺的重要前体。工业上，通常利用环己酮与硫酸羟胺来制备环己酮肟，但是该方法会存在转化率低、能耗高、环境污染严重等问题。上世纪80年代，科学家以硅酸钛（ts-1）为催化剂、过氧化氢（h2o2）为氧化剂，成功地开发了环己酮氨肟化制备环己酮肟的新工艺，克服了环己酮-羟胺工艺的缺点，提高了己内酰胺的生产效率。尽管基于h2o2/ts-1的工业氨肟化工艺具有优异的催化选择性，但由于h2o2在反应条件（高温和高ph值）下稳定性低，往往需要过量，导致工艺成本高。此外，h2o2作为反应原料需要先行制备，并涉及运输和储存过程；先行制备的h2o2浓度远远超过反应所需的浓度，必要的稀释会造成能量和成本的浪费；h2o2的不稳定性又需要添加酸和卤化物稳定剂以防止其在运输和储存过程中降解，这反过来会限制催化剂的稳定性，同时还会腐蚀反应器并需要额外的去除步骤。

近年来，英国卡迪夫大学的graham j. hutchings教授（点击查看介绍）课题组开发了直接合成h2o2的催化剂，并具有高合成速率和>99% h2利用率（science, 2009, 323, 1037-1041; science, 2016, 351, 965-968，点击阅读详细）。然而，这种方法却无法与目前生产h2o2的工业路线相媲美，这主要是因为要避免潜在爆炸风险，就需要稀释的h2和o2流，因此限制了h2o2的产品浓度。如果不能直接用于h2o2的工业生产，这种原位生成的较低浓度h2o2还能开发出什么应用呢？

近日，graham j. hutchings教授与卡迪夫大学同事richard j. lewis博士以及上海交通大学的刘晰研究员等人合作，将负载型金钯（aupd）合金纳米粒子与硅酸钛（ts-1）催化剂相结合，按需原位生产h2o2，以>95%选择性通过环己酮氨肟化生产环己酮肟（图1）。与目前的工业化路线相比，该方法无需运输和储存高浓度h2o2，极大地节约了成本并且整个过程更加安全、经济、环保。此外，该方法还能实现其它几种简单酮的氨肟化反应并具有高选择性。相关成果发表在science 上。

图1. 原位h2o2合成在环己酮氨肟化中的关键反应途径。图片来源：science

首先，作者通过湿法浸渍、煅烧制备了一系列aupd合金纳米颗粒催化剂，并将不同总金属负载量（重量百分比）的催化剂负载在tio2上，接着对其进行氧化热处理（表示为aupd/tio2(chloride-o)），发现总金属负载量与直接合成h2o2的催化性能之间存在相关性。随后，作者使用具有不同总金属负载量的aupd/tio2(chloride-o)催化剂与商业ts-1的混合物，确定了环己酮氨肟化原位方法的高效性。当使用最佳催化剂0.33%au-0.33%pd/tio2(chloride-o)时，观察到基于h2的肟产率和选择性分别为77%和71%，同时没有观察到硝基环己烷或环己烯基环己酮等副产物的形成。此外，当使用h2和o2组成的气态反应物与n2稀释剂时，环己酮肟的产率显著提高。事实上，与使用先行制备h2o2的传统方法产率相比（41%），原位方法的环己酮肟产率更高（77%），并且h2o2的浓度与原位反应中所有h2都转化为h2o2的浓度相当。进一步的研究表明，无论使用哪种载体来固定aupd纳米颗粒（如tio2、sio2、ceo2、al2o3、nb2o5或zro2），都可以实现高催化性能（环己酮肟的选择性>95%）。

图2. 负载型0.66%aupd/tio2(chloride-o)催化剂与ts-1结合使用，通过原位生产 h2o2对环己酮氨肟化的催化活性。图片来源：science

如图2a所示，当au和pd都固定在同一载体上时，观察到环己酮肟的产量增加，并且0.33%au-0.33%pd/tio2(chloride-o)和ts-1体系的催化活性（肟产率：77%）明显优于由单金属催化剂或其混合物组成的类似物。事实上，au-pd合金是实现高催化活性的关键，它不仅可以抑制o-o键解离（抑制h2o产生），而且还能促进h2o2从催化剂表面上释放。因此，作者认为au的作用是促进h2o2（或过氧化物）从贵金属表面解离，随后扩散到ts-1框架内的tiiv位点上；而ts-1反过来会催化羟胺中间体的形成。若没有钛硅酸盐或aupd负载的催化剂时，氨肟化活性显著降低（肟选择性≤15%）。对0.33%au-0.33%pd/tio2(chloride-o)和ts-1双催化剂体系的进一步分析表明，当反应不受环己酮可用性限制时，可以实现高h2选择性，反应1 h后观察到h2选择性为98%、环己酮转化率为30%（图2b）。此外，作者还考察了其它酮（如环戊酮、环庚酮、环辛酮和苯乙酮）的氨肟化反应效果，结果显示当使用0.33%au-0.33%pd/tio2(chloride-o)和ts-1催化剂时，所有底物的肟选择性>95%（图2c）。最后，作者对au:pd比例进行了优化，发现0.55%au-0.11%pd/tio2(chloride-o)和ts-1催化剂的物理混合物效果最好（图2d），此时环己酮肟的产率高达96%，并且催化转化频率（tof）远远大于0.33%au-0.33%pd/tio2(chloride-o)和ts-1催化剂。

为了实现环己酮肟的工业化规模合成，作者将aupd纳米颗粒负载在ts-1上（表示为0.33%au-0.33%pd/ts-1(chloride-o)）并研究其催化活性，结果显示该催化剂对环己酮肟的选择性>95%，但环己酮的转化率却较低（44%）。为此，作者选择不同的前体进行湿法浸渍并煅烧来制备相应的钛硅酸盐负载的催化剂，结果显示0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂的效果最好（图3a）。事实上，使用原位合成h2o2的最佳结果可与文献中报道的一系列常用氧化剂（包括先行制备的h2o2）相媲美，这表明该方法有望取代目前生产环己酮肟的工业路线。另外，作者还对0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂进行了表征（图3b），stem分析显示tio2少数相和ts-1多数相上均存在显著的金属修饰。haadf-stem成像和相应的xeds元素映射显示tio2少数相上的金属纳米颗粒主要由较大的aupd合金（5-20 nm）组成，同时还有一些较小的pd颗粒（1-3 nm）；而ts-1多数相上则仅存在pd颗粒。值得一提的是，0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂在连续使用三次后催化效果仍保持不变（肟产率≥80%，图 3c）。最后，作者对三次氨肟化反应后的0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂进行了stem-haadf分析（图3d），观察到pd浸出源于较小的非合金pd纳米颗粒，并且浸出物种对环己酮肟的形成没有贡献。

图3. ts-1负载的复合aupd催化剂通过原位生产h2o2对环己酮氨肟化的性能和稳定性。图片来源：science

接下来，作者评估了0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂在工业化条件下的稳定性，连续流动研究表明在分批次条件下观察到的高催化稳定性（图3c）也适用于流动系统（图4），其中液体（环己酮和氨）和气体（h2和o2）试剂被连续引入反应器。事实上，使用这种连续流动反应器运行数小时后，环己酮肟产率、h2选择性和氨选择性分别稳定在48%、70%和96%，并且反应40 h或248 h后催化活性也没有明显损失，凸显出该催化剂在工业条件下的长期稳定性。

图4. 0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂在连续反应中的参数优化。图片来源：science

最后，作者比较了原位方法和当前使用先行制备 h2o2的工业化工艺，并进行了详细的技术经济评估。假设0.33%au-0.33%pd/ts-1(acetate-o r)催化剂的寿命与目前工业化工艺中报道的ts-1催化剂的寿命相当（为2.3年）并且ts-1组分的活性相当，评估结果显示仅基于原料成本就可以节省13%，证明了原位方法的经济可行性。事实上，即使假设催化剂寿命短得多（0.75年），该经济评估也表明原位方法的催化剂原料成本与当前工艺相当。此外，该评估还未考虑到与原位h2o2生产相关的大量成本节省（如h2o2运输、储存和延长反应器寿命等），这意味着原位合成路线朝着更可持续的选择性化学转化迈出了积极一步，并有可能取代目前生产环己酮肟的工业路线。

总结

作者通过将负载型金钯合金纳米颗粒与硅酸钛（ts-1）催化剂相结合，根据需要原位生成h2o2，进而以高选择性生产环己酮肟。与目前的工业路线相比，该方法无需运输和储存高浓度h2o2，绿色环保且节约成本。可以预见，这种方法可能会在目前依赖于使用ts-1和先行制备h2o2的其它工业氧化反应中得到更广泛的应用。

highly efficient catalytic production of oximes from ketones using in situ-generated h2o2

richard j. lewis*, kenji ueura, xi liu*, yukimasa fukuta, thomas e. davies, david j. morgan, liwei chen, jizhen qi, james singleton, jennifer. k. edwards, simon j. freakley, christopher j. kiely, yasushi yamamoto, graham j. hutchings*

science, 2022, 376, 615-620, doi: 10.1126/science.abl4822

导师介绍

graham j. hutchings

https://www.x-mol.com/university/faculty/41584